CB1 et CB2 sont les deux récepteurs cannabinoïdes les mieux caractérisés du corps humain. CB1 domine dans le système nerveux central, CB2 dans le système immunitaire et les tissus périphériques. Cette différence de localisation explique à elle seule pourquoi le THC produit un effet psychotrope et pourquoi le CBD n'en produit pas : les deux molécules n'interagissent pas de la même façon avec ces récepteurs.
CB1 a été le premier caractérisé, en 1988, par l'équipe de William Devane et Allyn Howlett. CB2 a suivi en 1993, décrit par Sean Munro et ses collègues comme un récepteur « périphérique », distinct de CB1 sur le plan génétique et fonctionnel. Ce sont deux protéines couplées aux protéines G, mais leur répartition dans le corps et leurs conséquences fonctionnelles diffèrent nettement.
L'essentiel — CB1 domine dans le cerveau (hippocampe, cervelet, cortex préfrontal, amygdale) ; CB2 domine dans le système immunitaire et les tissus périphériques, avec peu de présence dans un cerveau sain. Le THC est un agoniste partiel puissant de CB1, ce qui produit l'effet psychotrope du cannabis. Le CBD a une affinité très faible pour CB1 et CB2 ; des travaux in vitro le décrivent comme un modulateur allostérique négatif de CB1, un mécanisme distinct d'une activation classique. Ces données restent en grande partie précliniques et ne permettent aucune promesse d'effet chez l'humain.
CB1 : le récepteur du système nerveux central
Où se trouve CB1
CB1 est l'un des récepteurs couplés aux protéines G les plus densément exprimés du cerveau des mammifères. On le retrouve en forte concentration dans :
- le cortex préfrontal, impliqué dans la prise de décision
- l'hippocampe, central pour la mémoire
- le cervelet, qui coordonne les mouvements
- l'amygdale, associée au traitement des émotions
- le striatum, impliqué dans le circuit de la récompense
- les terminaisons nerveuses périphériques, y compris au niveau digestif
Sa présence est beaucoup plus faible dans le tronc cérébral, ce qui contribue à expliquer pourquoi les intoxications aiguës au THC, bien que désagréables, ne provoquent pas de dépression respiratoire comparable à celle des opioïdes.
Comment CB1 signale
CB1 est couplé à des protéines G de type Gi/o. Une fois activé, il inhibe la production d'AMP cyclique dans la cellule et, via la sous-unité Gβγ, module directement certains canaux calciques et potassiques. Concrètement, sur les terminaisons nerveuses, cette activation freine la libération d'autres neurotransmetteurs comme le GABA ou le glutamate, un mécanisme central dans la signalisation dite rétrograde décrite dans le guide sur le système endocannabinoïde.
CB2 : le récepteur immunitaire et périphérique
Où se trouve CB2
CB2 est présent sur les cellules du système immunitaire (lymphocytes B, macrophages, cellules NK), dans la rate, les amygdales, et sur certains tissus périphériques comme l'os ou le tube digestif. Dans un cerveau sain, sa densité est nettement plus faible que celle de CB1 ; certains travaux rapportent une expression accrue sur les cellules microgliales en contexte inflammatoire, mais ce point reste un sujet de recherche actif plutôt qu'un fait établi et généralisable.
Comment CB2 signale
CB2 partage le même type de couplage que CB1, aux protéines Gi/o, avec une signalisation intracellulaire globalement similaire. La différence tient donc moins au mécanisme moléculaire qu'à l'emplacement du récepteur dans le corps : activer CB2 n'a pas d'accès direct aux circuits nerveux qui produisent l'effet psychotrope.
Un agoniste inattendu : un terpène du poivre et du cannabis
Gertsch et ses collègues ont montré en 2008 que le bêta-caryophyllène, un terpène présent dans le cannabis mais aussi dans le poivre noir et le clou de girofle, se comporte comme un agoniste direct de CB2 en laboratoire. C'est l'un des rares exemples documentés de molécule alimentaire courante interagissant directement avec ce récepteur.
Pourquoi le THC est psychotrope et pas le CBD
La revue de référence publiée par Roger Pertwee en 2008 situe l'affinité du THC pour CB1 dans l'ordre du nanomolaire : le THC s'y fixe à des concentrations très faibles et l'active comme un agoniste partiel. C'est cette activation, concentrée dans les zones cérébrales listées plus haut, qui produit l'euphorie, la perception du temps modifiée et les autres effets typiques d'une intoxication au cannabis.
Le CBD, selon la même revue, ne se lie à CB1 qu'à des concentrations bien plus élevées, de l'ordre du micromolaire, et ne l'active pas de façon comparable. C'est la raison pharmacologique pour laquelle le CBD ne défonce pas, quelle que soit la quantité consommée.
La modulation allostérique négative : un mécanisme à part
Un récepteur comme CB1 possède un site de liaison principal, dit orthostérique, où se fixent les agonistes comme le THC. Il peut aussi posséder d'autres sites, dits allostériques, où la fixation d'une molécule modifie la réponse du récepteur sans l'activer directement.
Des travaux in vitro publiés par Robert Laprairie et ses collègues en 2015 décrivent le CBD comme un modulateur allostérique négatif de CB1 : dans leurs expériences en laboratoire, le CBD réduisait l'affinité et l'efficacité de certains agonistes sur ce récepteur. C'est une piste mécanistique intéressante, mais elle repose sur des expériences en cellules, à des concentrations contrôlées en laboratoire. On ne peut pas en déduire un effet garanti chez une personne qui consomme un produit au CBD, et aucune promesse ne peut en être tirée.
Les limites des modèles actuels
Plusieurs limites méritent d'être gardées à l'esprit avant de généraliser ces données :
- La majorité des données vient de cellules ou de rongeurs. La transposition à l'humain, à des doses et des voies d'administration réelles, reste incomplète sur de nombreux points.
- La densité des récepteurs varie d'une personne à l'autre. L'expression de CB1 et CB2 n'est pas uniforme ; elle diffère selon les individus, l'âge, et probablement des facteurs génétiques encore mal cartographiés.
- Le statut d'un troisième récepteur reste incertain. GPR55 est parfois évoqué comme « CB3 », mais son classement comme récepteur cannabinoïde à part entière fait toujours débat dans la littérature.
- Les méthodes de mesure diffèrent d'une étude à l'autre. Affinité, efficacité et modulation allostérique ne se mesurent pas avec les mêmes protocoles selon les laboratoires, ce qui complique les comparaisons directes entre études.
Ce que ça change pour comprendre un produit CBD
Le taux de CBD indiqué sur une fiche produit, par exemple les 44,96 % du Candy Cream ou les 19,45 % de la Tyson, renseigne sur la concentration de la molécule dans le produit, pas sur son activation d'un récepteur précis chez toi. La pharmacologie de CB1 et CB2 aide à comprendre pourquoi le CBD ne procure pas d'effet planant, pas à prédire un effet individuel garanti.
Si tu fumes des fleurs ou des résines, rappelle-toi que la combustion reste nocive pour la santé, quel que soit le végétal. L'usage est déconseillé aux mineurs, aux femmes enceintes ou allaitantes, et un avis médical s'impose en cas de traitement en cours. Pour aller plus loin sur les autres cannabinoïdes qui interagissent avec ces récepteurs, le guide sur le CBDA et celui sur le système endocannabinoïde complètent ce panorama.
Sources
- Devane W.A., Dysarz F.A., Johnson M.R., Melvin L.S., Howlett A.C., Molecular Pharmacology, 1988
- Munro S., Thomas K.L., Abu-Shaar M., Nature, 1993
- Pertwee R.G., British Journal of Pharmacology, 2008
- Howlett A.C., Handbook of Experimental Pharmacology, 2005
- Gertsch J. et al., PNAS, 2008
- Laprairie R.B., Bagher A.M., Kelly M.E., Denovan-Wright E.M., British Journal of Pharmacology, 2015
